NAD+: pagrindinis ląstelių ilgaamžiškumo kofermentas

Kas yra NAD+?

Nikotinamido adenino dinukleotidas (NAD+) yra kiekvienoje gyvoje ląstelėje esantis kofermentas. Jis būtinas daugiau kaip 500 fermentinių reakcijų, todėl yra viena svarbiausių žmogaus biologijos molekulių. NAD+ būna dviejų formų: oksiduotos (NAD+) ir redukuotos (NADH), o jų santykis lemia ląstelių medžiagų apykaitos efektyvumą.

NAD+ prieinamumas aptariamas kaip su amžiumi susijusių medžiagų apykaitos pokyčių veiksnys, tačiau vieno visuotinio mažėjimo greičio negalima teigti nenustačius išmatuoto audinio, metodo ir populiacijos.

Veikimo mechanizmas

NAD+ veikia keliais tarpusavyje susijusiais keliais:

• Mitochondrijų energijos gamyba: NAD+ ir NADH yra tos pačios kofermentų poros oksiduotos ir redukuotos formos. NADH neša elektronus, tiekiamus į kvėpavimo grandinę; Pats NAD+ yra oksiduota forma, kuri regeneruojama proceso metu.
• Sirtuinų aktyvinimas: NAD+ yra būtinas visų septynių sirtuinų (SIRT1–SIRT7) — deacetilazių šeimos, reguliuojančios genų slopinimą, DNA atkūrimą, uždegimą ir mitochondrijų biogenezę — kosubstratas.
• PARP tarpininkaujamas DNA atkūrimas: poli(ADP-ribozės) polimerazės naudoja NAD+ viengrandžiams DNA trūkiams taisyti. Esant lėtiniam stresui, pernelyg aktyvi PARP išeikvoja NAD+ atsargas.
• CD38 reguliavimas: fermentas CD38 yra pagrindinis NAD+ vartotojas senstančiuose audiniuose. Jo aktyvumas su amžiumi didėja, todėl NAD+ atsargos senka greičiau.

Pagrindiniai tyrimų rezultatai

Sinclair laboratorija (Harvard Medical School)

Dr. David Sinclair atlikti tyrimai parodė, kad NAD+ kiekio didinimas senose pelėse pakeitė kraujagyslių senėjimo procesus, pagerino mitochondrijų funkciją ir 56–80% padidino fizinę ištvermę. Gydytų pelių metaboliniai profiliai nesiskyrė nuo jaunų gyvūnų profilių.

Pažintinių funkcijų ir neuroprotekcijos tyrimai

• NAD+ papildai sumažino neurouždegimą ir pagerino pažintines funkcijas Alzheimerio ligos modeliuose (Hou et al., 2018).
• SIRT1 aktyvinimas per NAD+ apsaugojo nuo Wallerio degeneracijos periferinių nervų pažeidimo modeliuose.
• NAD+ atkūrė su neurodegeneracija susijusius cirkadinio ritmo sutrikimus.

Širdies ir kraujagyslių tyrimai

• NAD+ kiekio atkūrimas pagerino širdies funkciją ir sumažino hipertrofiją širdies nepakankamumo modeliuose.
• Atkūrė endotelio funkciją ir kapiliarų tankį senstančiame kraujagyslių audinyje.
• Moduliuojant kryžmines kolageno jungtis sumažėjo arterijų standumo žymenys.

NAD+ ir ilgaamžiškumo ekosistema

NAD+ neveikia atskirai. Ilgaamžiškumo tyrimuose jis dažnai tiriamas kartu su jį papildančiais junginiais:

• Epithalon: NAD+ aprūpina energija ląstelių atkūrimo fermentus, o Epithalon tiriamas dėl vaidmens aktyvinant telomerazę — taip apsaugomi chromosomų laikrodžiai, ribojantys ląstelių dalijimąsi. Kartu jie veikia tiek energetinius, tiek struktūrinius ląstelių senėjimo aspektus.
• GHK-Cu: GHK-Cu grąžina genų raišką į jaunatviškesnį modelį ir skatina kolageno sintezę. Kartu su NAD+ užtikrinamu medžiagų apykaitos atkūrimu tai sukuria daugiasluoksnį senėjimo lėtinimo metodą.
• Glutathione: pagrindinis organizmo antioksidantas Glutathione apsaugo mitochondrijas nuo oksidacinės pažaidos ir papildo NAD+ vaidmenį gaminant energiją mitochondrijose.

Vartojimo būdai tyrimuose

• Liofilizuoti milteliai: tiesioginis NAD+ atstatymui tyrimų protokoluose; čia nėra tvirtinama, kad yra specifinis klinikinis tinkamumas.
• Nosies purškalas: intranazalinis vartojimas tiriamas siekiant geresnio prasiskverbimo į smegenis uoslės keliu ir apeinant kraujo bei smegenų barjerą.
• Poliežuvinis ir oralinis: Tiesioginis NAD+ ir jo pirmtakai yra skirtingos intervencijos. Klinikinis geriamojo nikotinamido ribozido tyrimas negali nustatyti injekcinio ar į nosį vartojamo NAD+ produkto poveikio. Pavyzdžiui, atsitiktinių imčių NR bandomasis tyrimas su žmonėmis, turinčiais lengvą pažinimo sutrikimą, padidino NAD+ kiekį kraujyje, bet neparodė pagerėjusio pažinimo per tyrimo laikotarpį. Randomizuotas NR bandomasis tyrimas, 2023 m.

Saugumo profilis tyrimuose

NAD+ buvo plačiai tirtas ir pasižymi palankiu saugumo profiliu:

• Laikinas paraudimas ir šilumos pojūtis taikant intraveninės infuzijos protokolus
• Nedidelis poveikis virškinimo traktui vartojant dideles geriamąsias pirmtakų dozes
• Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose vartota iki 2g/day pirmtakų (NMN), reikšmingų nepageidaujamų reiškinių nenustatyta

Išvada

NAD + yra energijos apykaitos, DNR vientisumo ir epigenetinio reguliavimo sankirtoje. Didžioji dalis pagalbinio darbo gaunama iš ląstelių ir gyvūnų modelių, o pirmtakų tyrimai automatiškai neaprašo tiesioginių NAD+ produktų, todėl išvados turėtų būti vertinamos atsižvelgiant į tikslią intervenciją, kuri buvo ištirta.