Retatrutide (10mg)

Retatrutidas yra sintetinis peptidas, priklausantis daugiareceptorių inkretino agonistų klasei, sukurtas veikti tris susijusius receptorius: GLP-1R, GIPR ir GCGR. Tai yra B klasės su G baltymu susieti receptoriai, priklausantys inkretino signalizacijos sistemai – hormoniniam tinklui, koordinuojančiam medžiagų apykaitos komunikaciją tarp kasos, virškinimo trakto, kepenų ir smegenų.

Europos Sąjungoje esantys tyrėjai gali įsigyti retatrutido 10 mg iš „Crystal Peptides“. Tai yra aukšto grynumo tiriamasis peptidas, nepriklausomai testuojamas akredituotose laboratorijose dėl peptido tapatybės, grynumo ir analitinio nuoseklumo. Kiekvienai produkto partijai pateikiami analizės sertifikatai, suteikiantys tyrėjams visišką skaidrumą, atsekamumą ir kokybės dokumentaciją, kurios tikimasi iš pažangių inkretino ir medžiagų apykaitos tyrimų junginių.

Retatrutido struktūra ir sandara

Struktūriniu požiūriu retatrutidas paremtas GIP peptido karkasu su tiksliniais pakaitalais, įvedančiais kryžminį reaktyvumą GLP-1 ir gliukagono receptoriuose. Prie jo receptorinio aktyvumo ir farmakokinetinio profilio prisideda kelios pagrindinės modifikacijos:

• Aib² (2-aminoizosviesto rūgštis) 2 padėtyje padidina atsparumą skaidymui dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4), taip prisidedant prie ilgesnio peptido biologinio aktyvumo.
• αMeLeu¹³ (α-metilleucinas) 13 padėtyje sustiprina aktyvumą tiek GIP, tiek gliukagono receptoriuose, padėdamas išlaikyti subalansuotą daugiareceptorinį agonizmą.
• Aib²⁰ (2-aminoizosviesto rūgštis) 20 padėtyje prisideda prie peptido farmakokinetinių savybių ir palaiko jo aktyvumą GIP receptoriuje.
• C-galo amidinimas sumažina jautrumą skaidymui karboksipeptidazėmis, taip pagerindamas bendrą peptido stabilumą.

Molekulėje yra C20 riebalų dvirūgštis, konjuguota per gama-glutamato ir AEEA jungiklį prie lizino šoninės grandinės. Tai leidžia grįžtamai jungtis su albuminu, todėl susidaro ilgas, apie šešias dienas trunkantis cirkuliuojantis pusinės eliminacijos periodas, kuriuo grindžiama savaitinė dozavimo schema, naudojama visoje klinikinėje programoje.

Trečiasis receptorius yra tai, kas skiria retatrutidą nuo tirzepatide. Dvigubi agonistai veikia GIP ir GLP-1. Papildomas aktyvumas gliukagono receptoriuje įtraukia kelią, susijusį su energijos sąnaudomis ir kepenų riebalų oksidacija, suteikdamas tyrėjams įrankį tirti medžiagų apykaitos reguliavimą keliais keliais, o ne tik apetito ir glikemijos signalizaciją.

Cheminės savybės ir registracijos informacija

Klinikiniai duomenys ir tyrimų kontekstas

Retatrutidas yra vienas naujausių eksperimentinių peptidų inkretinų srityje, sukėlęs didelį mokslinį susidomėjimą dėl unikalaus trijų receptorių veikimo mechanizmo. Nuo jo sukūrimo paskelbti ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai nagrinėjo jo farmakologiją, receptorių biologiją, farmakokinetiką ir fiziologinį poveikį, todėl retatrutidas tampa vis svarbesniu tyrimo įrankiu medžiagų apykaitos ir endokrininės signalizacijos tyrimams.

Tyrėjai, norintys įsigyti retatrutido turėtų atkreipti dėmesį, kad toliau apibendrinti tyrimai pateikiami tik siekiant apibūdinti dabartinę mokslinę literatūrą ir neturėtų būti aiškinami kaip klinikinio veiksmingumo ar leidžiamo terapinio „Crystal Peptides“ tiekiamos tiriamosios medžiagos naudojimo įrodymas.

2 fazės koncepcijos patvirtinimo tyrimas (Jastreboff ir kt., 2023)

Vienas iš svarbiausių retatrutido tyrimų publikacijų buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas 2 fazės tyrimas, paskelbtas 2023 m. žurnale New England Journal of Medicine . Šis tyrimas pateikė pirmą išsamų klinikinį retatrutido apibūdinimą keliais dozės lygiais per 48 savaičių gydymo laikotarpį, suteikdamas vertingos informacijos apie jo farmakokinetiką, saugumo profilį ir biologinį aktyvumą. Vartojant didžiausią vertintą dozę, tyrėjai užfiksavo vidutinį kūno svorio sumažėjimą, siekiantį 24,2 %, kas pagrindžia tolesnį trijų receptorių agonizmo tyrimą platesnėse klinikinėse programose.

3 fazės programa TRIUMPH

Remdamasis šiais rezultatais, retatrutidas pažengė į tarptautinę 3 fazės programą TRIUMPH. Tarp pirmųjų rezultatus pateikusių tyrimų buvo TRIUMPH-4 – 68 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo nutukimu ir kelio sąnario osteoartrite sergantys dalyviai. Tyrėjai užfiksavo vidutinį kūno svorio sumažėjimą, artimą 28 %, kartu su pagerėjimais keliuose iš anksto nustatytuose tyrimo rezultatuose, taip dar labiau praplečiant mokslinį supratimą apie retatrutido biologinį aktyvumą. Vėlesni pagrindinio tyrimo TRIUMPH-1, kuriame dalyvavo 2 339 dalyviai, preliminarūs rezultatai parodė nuo dozės priklausomas biologines reakcijas iki 80 savaičių, o ilgalaikis stebėjimas tęsėsi iki 104 savaičių. Šie tyrimai toliau formuoja besiplečiančią mokslinę literatūrą apie trijų receptorių inkretino agonistus.

Retatrutidas, palyginti su tirzepatidu ir kitais inkretino agonistais

Plečiantis klinikiniams ir mechanistiniams tyrimams, retatrutidas buvo dažnai lyginamas su kitais inkretinu pagrįstais junginiais, ypač su Tirzepatide ir Semaglutide. Skirtingai nuo Tirzepatide, kuris aktyvina GLP-1 ir GIP receptorius, retatrutidas papildomai aktyvina gliukagono receptorių, todėl tai yra pirmasis trijų receptorių agonistas, pasiekęs pažangius 3 fazės klinikinius tyrimus. Tyrėjai taip pat lygina retatrutidą su Semaglutide, selektyviu GLP-1 receptoriaus agonistu, siekdami geriau suprasti, kuo daugiareceptorinė aktyvacija skiriasi nuo selektyvios GLP-1 receptoriaus signalizacijos. Šie palyginimai toliau praturtina inkretinų biologijos ir fiziologinių kelių sąveikos tyrimus, kai tuo pat metu aktyvuojama keletas endokrininių kelių.

Dabartinis mokslinis supratimas

Turimi duomenys įtvirtino retatrutidą kaip vieną plačiausiai tirtų eksperimentinių trijų receptorių agonistų, šiuo metu kuriamų. Kartu 2 fazės programa, vykstantys TRIUMPH tyrimai ir augantis mechanistinių tyrimų kiekis iš esmės išplėtė mokslinį supratimą apie vienalaikį GLP-1, GIP ir gliukagono receptorių aktyvavimą.

Tyrimų taikymas

Retatrutidas naudojamas kaip molekulinis įrankis tirti inkretino signalizaciją ir maistinėms medžiagoms jautrių hormonų valdomus medžiagų apykaitos kelius. Kadangi jis vienu metu aktyvina tris receptorių sistemas, jis leidžia tyrėjams nagrinėti, kaip koordinuota signalizacija per GLP-1, GIP ir gliukagono kelius veikia ląstelių vidinius tinklus ir tarpaudinę medžiagų apykaitos komunikaciją.

Energijos sąnaudos ir termogenezė

Gliukagono receptoriaus šaka yra išskirtinis tyrimo taikinys. Gliukagono receptoriaus aktyvavimas siejamas su padidėjusiomis energijos sąnaudomis ir substratų mobilizacija. Eksperimentiniai darbai tiria, kaip šio trečio kelio pridėjimas prie dvigubo inkretino agonizmo keičia bazinę medžiagų apykaitos spartą, lipolizę ir termogeninę signalizaciją ląstelių ir ikiklinikiniuose modeliuose.

Kepenų riebalai ir kepenų medžiagų apykaita

Gliukagono receptoriaus įsitraukimas skatina kepenų riebalų oksidaciją. Tyrimuose nagrinėjama genų raiška, medžiagų apykaitos fermentų aktyvumas ir lipidų apdorojimo keliai kepenų ląstelių sistemose ir gyvūnų modeliuose, todėl retatrutidas dažnai naudojamas metabolinės disfunkcijos sukeltos steatozinės kepenų ligos ir steatohepatito tyrimų modeliuose.

Gliukozės signalizacija ir endokrininiai keliai

Izoliuotose salelėse ir endokrininių ląstelių modeliuose tyrėjai naudoja retatrutidą, siekdami įvertinti antrinių pasiuntinių signalizaciją, kinazių aktyvaciją ir transkripcinius atsakus insuliną gaminančiose beta ląstelėse. Trijų receptorių įsitraukimas suteikia modelį tirti, kaip vienalaikė stimuliacija veikia gliukozei jautrią endokrininę signalizaciją.

Lipidų apykaita ir riebalinio audinio biologija

Adipocitų kultūros ir gyvūnų modeliai naudojami analizuoti, kaip trijų receptorių aktyvacija veikia fermentų aktyvumą apdorojant riebalų rūgštis ir su lipidų apykaita susijusių genų transkripcinį reguliavimą.

Lyginamoji receptorių farmakologija

Išmatuoti retatrutido stiprumo rodikliai gerokai skiriasi tarp jo trijų taikinių: 0,0643 nM GIPR, 0,775 nM GLP-1R ir 5,79 nM GCGR. Šis maždaug dvylika kartų didesnis selektyvumas GIPR atžvilgiu, palyginti su GLP-1R, kartu su gerokai mažesniu stiprumu gliukagono receptoriui, daro jį naudingu tyrimo objektu signalizacijos šališkumui ir receptorių tarpusavio sąveikai tirti. Lyginamieji tyrimai su tirzepatidu ir semaglutidu leidžia išskirti kiekvieno paskesnio receptoriaus indėlį.

Kaip veikia retatrutidas (veikimo mechanizmas)

Retatrutidas veikia kaip trigubas GLP-1, GIP ir gliukagono receptorių agonistas – visi jie yra B klasės su G baltymu susieti receptoriai, dalyvaujantys medžiagų apykaitos signalizacijoje ir maistinėms medžiagoms jautriame hormonų reguliavime.

Prisijungimas prie taikinio

Peptido karkasas kilęs iš natūralaus GIP su pakaitalais, keičiančiais receptoriaus afinitetą ir stabilumą. Šios modifikacijos leidžia retatrutidui prisijungti prie GIPR dideliu stiprumu, tuo pat metu išlaikant agonistinį aktyvumą GLP-1R ir GCGR atžvilgiu. Prisijungdamas peptidas sukelia konformacinius pokyčius, kurie aktyvina ląstelių vidines G baltymo signalizacijos grandines, būdingas B klasės GPCR receptoriams. C20 riebalų dvirūgšties konjugacija leidžia grįžtamai jungtis su albuminu, taip pailginant išlikimą eksperimentinėse sistemose.

Tolesnio poveikio signalizacijos keliai

Receptoriaus aktyvavimas stimuliuoja Gs baltymo signalizacijos kelią, aktyvina adenilatciklazę ir padidina ląstelių viduje ciklinį AMP. Padidėjęs cAMP aktyvina proteinkinazę A ir susijusias signalizacijos molekules, sukeldamas fosforilinimo įvykius ir transkripcinius atsakus reaguojančiose ląstelėse. Kadangi visi trys receptoriai susilieja į persidengiančias antrinių pasiuntinių sistemas, nors yra pasiskirstę skirtinguose audiniuose, retatrutidas leidžia tyrėjams tirti, kaip skirtingų receptorių konverguojanti signalizacija integruojasi viename ląstelės tipe.

Ląsteliniai poveikiai eksperimentiniuose modeliuose

Ląstelių kultūros ir gyvūnų modeliuose pranešta, kad retatrutidas moduliuoja ląstelių vidinius ciklinio AMP lygius, keičia genų raišką, susijusią su medžiagų apykaitos signalizacijos keliais, ir keičia medžiagų apykaitos aktyvumą reaguojančiuose audiniuose. Gliukagono receptoriaus komponentas prisideda prie poveikio kepenų gliukozės gamybai ir lipidų oksidacijai, kurio nepastebima naudojant dvigubus agonistus.

Retatrutidas, palyginti su susijusiais tyrimų junginiais

Retatrutidas yra laipsniškos inkretino junginių serijos viršūnėje, kurią skiria tai, su kiek receptorių šie junginiai sąveikauja.

Svorio sumažėjimo duomenys gauti iš atskirų klinikinių tyrimų, o ne tiesioginių palyginimų. Patvirtinimo statusas taikomas registruotiems vaistams. Visus junginius „Crystal Peptides“ tiekia išimtinai kaip tyrimų reagentus.

Semaglutidas suteikia vieno receptoriaus atskaitos tašką. Tirzepatidas išskiria GIP pridėjimo poveikį. Retatrutidas prideda gliukagoną, iš kurio kyla pranešamas naudos padidėjimas energijos sąnaudoms ir kepenų riebalų šalinimui.

Kokybė ir testavimas

Kiekviena partija tiriama HPLC metodu ir nepriklausomai patvirtinama „Janoshik“ analitinio testavimo būdu, pateikiant konkrečiai partijai skirtą analizės sertifikatą. Šioje rinkoje paplitę suklastoti ir bendriniai, kolektyviniai COA sertifikatai. Nepriklausomas patvirtinimas partijos lygmeniu, atliekamas įvardytos laboratorijos, yra vienintelė patikima kontrolė.

Reguliavimo ir teisiniai aspektai

Visi „Crystal Peptides“ tiekiami produktai skirti išimtinai mokslinių tyrimų ir plėtros tikslams. Šios medžiagos skirtos laboratoriniams tyrimams ir nėra skirtos naudoti žmonėms ar gyvūnams.

Šis produktas nėra vaistas, maisto produktas, maisto papildas, medicinos priemonė ar kosmetika. Retatrutidas nėra patvirtintas kaip vaistinis preparatas Europos vaistų agentūros, JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) ar bet kurios kitos nacionalinės reguliavimo institucijos. Visi teiginiai apie šį junginį remiasi paskelbtais moksliniais tyrimais ir nebuvo įvertinti jokios reguliavimo institucijos. Šios medžiagos nėra skirtos jokiai ligai diagnozuoti, gydyti, išgydyti ar užkirsti jai kelią.

Su medžiagomis gali dirbti tik kvalifikuoti specialistai, apmokyti laboratorinių tyrimų procedūrų. Šio produkto vartojimas žmonėms ar gyvūnams yra draudžiamas ir gali pažeisti galiojančius įstatymus bei taisykles. Pirkėjai patys atsako už tai, kad visas naudojimas, laikymas, tvarkymas ir šalinimas atitiktų taikomus nacionalinius ir vietinius reikalavimus. Taisyklės dėl tyrimų chemikalų pirkimo ir importo skirtingose šalyse skiriasi.

LABORATORINIS REAGENTAS, SKIRTAS TIK MOKSLINIAMS TYRIMAMS. Nėra nei vaistas, nei maisto produktas. Neskirtas vartoti žmonėms.

Šaltiniai ir literatūra

• Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023. PMID: 37366315
• Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023.
• TRIUMPH klinikinė programa: pagrindimas ir modelis. PMID: 41090431
• Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. Retatrutide: A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy. Biomolecules. 2025. doi:10.3390/biom15060796
• Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. npj Metabolic Health and Disease. 2025;3(1).
• Ma J, et al. Comparison of the effects of Liraglutide, Tirzepatide, and Retatrutide on diabetic kidney disease in db/db mice. Endocrine. 2024. doi:10.1007/s12020-024-03998-8
• PubChem Compound Summary for CID 171390338, Retatrutide. National Center for Biotechnology Information.

4 SKIRTUKAS: DUK

Kas yra retatrutidas?

Retatrutidas (LY3437943), taip pat žinomas kaip GLP-3 arba Triple-G, yra pirmasis savo klasėje sintetinis peptidas, vienu metu aktyvinantis GLP-1, GIP ir gliukagono receptorius. Šis unikalus trijų receptorių mechanizmas padarė retatrutidą vienu plačiausiai tirtų eksperimentinių inkretino peptidų medžiagų apykaitos tyrimuose. „Crystal Peptides“ tiekia retatrutidą išimtinai laboratoriniams tyrimams ir plėtrai, o ne naudoti žmonėms ar gyvūnams.

Kodėl retatrutidas vadinamas GLP-3 arba Triple-G?

Pavadinimai GLP-3 ir Triple-G yra tyrimų rinkos terminai, atspindintys retatrutido aktyvumą trims hormonų receptoriams, o ne dviem, į kuriuos taikosi tirzepatidas. Jie nurodo tą patį eksperimentinį junginį LY3437943, sukurtą „Eli Lilly“. „PubChem“ taip pat pripažįsta Triple-G kaip retatrutido sinonimą.

Kur galiu įsigyti retatrutido internetu?

Europoje esantys tyrėjai gali įsigyti retatrutido internetu iš „Crystal Peptides“ 10 mg, 20 mg ir 30 mg liofilizuotais buteliukais. Kiekviena partija patikrinama nepriklausomo trečiosios šalies analitinio testavimo būdu ir tiekiama su konkrečiai partijai skirtu analizės sertifikatu (COA), suteikiančiu laboratoriniams tyrimams reikalingą skaidrumą, atsekamumą ir kokybės dokumentaciją.

Kokiais buteliukų dydžiais galima įsigyti retatrutido?

„Crystal Peptides“ tiekia retatrutidą 10 mg, 20 mg ir 30 mg liofilizuotais buteliukais, kad atitiktų įvairius tyrimų poreikius. Platesnėje tyrimų rinkoje retatrutidas prieinamas įvairiomis koncentracijomis, nors koncentracijos ir produkto kokybė gali skirtis priklausomai nuo tiekėjo. Tyrėjai visada turėtų patikrinti tiekiamą kiekį pagal pridedamą konkrečiai partijai skirtą analizės sertifikatą.

Kuo retatrutidas skiriasi nuo tirzepatido?

Nors abu peptidai priklauso inkretinų klasei, jie skiriasi receptorių selektyvumu. Tirzepatidas yra dvigubas agonistas, aktyvinantis GLP-1 ir GIP receptorius, o retatrutidas yra trigubas agonistas, papildomai aktyvinantis gliukagono receptorių (GCGR). Šis papildomas receptorinis aktyvumas padarė retatrutidą svarbiu tyrimo įrankiu, tiriant biologinį poveikį, susijusį su vienalaikiu GLP-1, GIP ir gliukagono receptorių aktyvavimu, bei lyginant trigubą agonizmą su dvigubu inkretino signalizavimu.

Kaip retatrutidas lyginamas su semaglutidu?

Semaglutidas yra selektyvus GLP-1 receptoriaus agonistas, o retatrutidas vienu metu aktyvina GLP-1, GIP ir gliukagono receptorius. Tyrėjai dažnai lygina šiuos peptidus, siekdami ištirti skirtumus tarp selektyvaus GLP-1 receptoriaus aktyvavimo ir daugiareceptorinio inkretino signalizavimo. Semaglutidas išlieka svarbiu atskaitos junginiu GLP-1 receptoriaus biologijai, o retatrutidas išplėtė tyrimus apie trijų receptorių agonizmą ir integruotą endokrininę signalizaciją.

Ką paskelbti klinikiniai tyrimai pranešė apie retatrutidą?

Paskelbti 2 ir 3 fazės klinikiniai tyrimai įtvirtino retatrutidą kaip vieną plačiausiai tirtų eksperimentinių trijų receptorių agonistų. 2 fazės tyrimas, paskelbtas žurnale New England Journal of Medicine , pranešė apie vidutinį kūno svorio sumažėjimą iki 24,2 % po 48 savaičių, o 3 fazės TRIUMPH-1 programos preliminarūs rezultatai pranešė apie vidutinį sumažėjimą iki 25,0 % po 80 savaičių, o ilgesnio laikotarpio pratęstiniai duomenys pasiekė 30,3 % dalyviams, sergantiems sunkiu nutukimu. Šie rezultatai pateikiami tik siekiant apibendrinti paskelbtą mokslinę literatūrą ir neturėtų būti aiškinami kaip patvirtinto terapinio naudojimo įrodymas ar individualių rezultatų prognozė.

Ar retatrutidas yra legalus ir ar reikalingas receptas?

Retatrutidas išlieka eksperimentiniu junginiu ir nėra patvirtintas kaip vaistinis preparatas pagrindinėse jurisdikcijose. „Crystal Peptides“ tiekia retatrutidą išimtinai kaip tyrimų reagentą laboratoriniams tyrimams ir plėtrai, o ne kaip vaistą. Kadangi jis netiekiamas kaip vaistinis preparatas, reikalavimai dėl recepto netaikomi taip pat, kaip patvirtintiems farmaciniams produktams. Tyrėjai patys atsako už tai, kad tyrimų junginių pirkimas, importas, laikymas ir naudojimas atitiktų jų šalyje galiojančius įstatymus ir taisykles.

Ar retatrutidas draudžiamas sporte?

Taip. Retatrutidas priklauso medžiagų, kurias draudžia Pasaulinė antidopingo agentūra (WADA), kategorijoms. Kaip eksperimentinis medžiagų apykaitos moduliatorius, jis neturėtų būti naudojamas sportininkų, kuriems taikomos antidopingo taisyklės.

Kaip retatrutidas turėtų būti atkuriamas ir laikomas?

Retatrutidas tiekiamas kaip liofilizuotas peptidas ir paprastai atkuriamas naudojant sterilų arba bakteriostatinį vandenį, kuris lėtai pilamas išilgai buteliuko vidinės sienelės. Tirpalas turėtų ištirpti natūraliai, be intensyvaus kratymo ar maišymo (vortex). Liofilizuoti buteliukai turėtų būti laikomi -20 °C arba žemesnėje temperatūroje, saugant nuo šviesos ir drėgmės. Po atkūrimo tirpalai paprastai turėtų būti laikomi šaldytuve 2-8 °C temperatūroje, kuo labiau mažinant pakartotinius užšaldymo ir atšildymo ciklus, kad būtų išsaugotas peptido stabilumas.

Ar „Crystal Peptides“ retatrutidą tikrina trečioji šalis?

Taip. Kiekviena „Crystal Peptides“ tiekiama retatrutido partija patikrinama nepriklausomo trečiosios šalies analitinio testavimo būdu ir pateikiama kartu su konkrečiai partijai skirtu analizės sertifikatu. Testavimas apima analitinius metodus, tokius kaip HPLC, siekiant patikrinti grynumą ir kokybę, leidžiant tyrėjams nepriklausomai patikrinti tiksliai tiekiamos partijos tapatybę, grynumą ir analitinį nuoseklumą.

Ar siunčiate retatrutidą visoje Europoje?

Taip. „Crystal Peptides“ siunčia retatrutidą visoje Europoje, naudodama diskretišką pakuotę ir atsekamas pristatymo paslaugas. Informaciją apie siuntimo paskirties vietas, numatomą pristatymo laiką ir galimas pristatymo parinktis rasite puslapyje „Pristatymo informacija“.