Retatrutide: trigubas agonistas, iš naujo apibrėžiantis metabolinius tyrimus

Kas yra Retatrutide?

Retatrutide (LY3437943) yra tiriamasis trigubo inkretino receptorių agonistas, kurį sukūrė Eli Lilly and Company. Skirtingai nei vieno receptoriaus agonistas Semaglutidas (tik GLP-1) ir dvigubas agonistas Tirzepatidas (GLP-1 + GIP), Retatrutide yra tiriamas kaip vienu metu veikiantis trijų receptorių agonistas: GLP-1, GIP ir glucagono receptoriai. Šią peržiūros dieną jis tebėra tiriamas.

Trigubas veikimo mechanizmas

GLP-1 receptoriaus aktyvinimas

• Mažina apetitą per pagumburio signalus ir lėtesnį skrandžio ištuštėjimą
• Skatina nuo gliukozės priklausomą insulino išsiskyrimą iš kasos beta ląstelių
• Nuo gliukozės priklausomu būdu slopina gliukagono išsiskyrimą

GIP receptoriaus aktyvinimas

• Gerina riebalinio audinio jautrumą insulinui
• Skatina lipidų apykaitą ir riebalų oksidaciją
• Reguliuoja kaulų apykaitą ir energijos sąnaudas

Gliukagono receptoriaus aktyvinimas — pagrindinis skiriamasis bruožas

Dėl to Retatrutide skiriasi nuo visų kitų inkretinais grindžiamų peptidų:

• Didesnės energijos sąnaudos: gliukagono receptoriaus aktyvinimas tiesiogiai didina bazinę medžiagų apykaitą per energijos apykaitą kepenyse
• Sustiprinta lipolizė: skatina sukauptų riebalų skaidymą tiek poodinėse, tiek visceralinėse riebalų sankaupose
• Riebalų kiekio kepenyse mažinimas: gliukagono signalai skatina riebalų rūgščių oksidaciją kepenyse ir tiesiogiai veikia kepenų steatozę (kepenų suriebėjimą)
• Termogenezė: skatina rudojo riebalinio audinio aktyvinimą ir sukauptą energiją paverčia šiluma

Gliukagono komponentas yra pagrindinis farmakologinis skirtumas nuo dviejų agonistų metodų. Ar tai duoda geresnių klinikinių rezultatų, turi būti nustatyta atliekant tiesioginius lyginamuosius tyrimus, o ne iš atskirų tyrimų.

Proveržį žymintys klinikiniai rezultatai

2 fazės tyrimas (2023)

New England Journal of Medicine paskelbtas 2 fazės tyrimas parodė, kad Retatrutide yra vienas veiksmingiausių kada nors tirtų svorį mažinančių peptidų:

• Didžiausią dozę (12 mg) gavusių dalyvių kūno svoris vidutiniškai sumažėjo 24.2% per 48 savaites
• Beveik 100% 12 mg dozę gavusių dalyvių neteko bent 5% kūno svorio
• Maždaug 26% dalyvių kūno svoris sumažėjo ≥30% — anksčiau šią ribą buvo galima pasiekti tik bariatrine chirurgija
• 2 tipo cukriniu diabetu sergančių dalyvių HbA1c sumažėjo iki 2.02 procentinio punkto

TRIUMPH-4: pirmasis sėkmingas 3 fazės tyrimas (2025 m. gruodis)

2025 m. gruodį Eli Lilly paskelbė TRIUMPH-4 — pirmojo klinikinio 3 fazės Retatrutide tyrimo, atlikto su nutukimu ir kelio osteoartritu sergančiais dalyviais, — rezultatus:

• Per 68 savaites vartojant 12 mg dozę kūno svoris vidutiniškai sumažėjo 28.7% — tai atitinka vidutinį 71.2 lbs (32.3 kg) svorio netekimą
• Vartojant 9 mg dozę svoris sumažėjo 25.4%
• Tiek 9 mg, tiek 12 mg dozės pasiekė visus pirminius ir antrinius vertinamuosius kriterijus
• WOMAC skausmo balai (osteoartrito skausmo rodiklis) sumažėjo iki 75.8% (4.5 punkto), o tai rodo, kad svorio sumažėjimas tiesiogiai ir reikšmingai palengvina sąnarių skausmą
• Reikšmingai pagerėjo fizinė funkcija ir kelio sąnario sustingimo rodikliai
• Reikšmingai sumažėjo širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai, įskaitant kraujospūdį, lipidų profilius ir uždegimo žymenis

Programos būsena šią peržiūros datą

Šią peržiūros dieną Retatrutide tebėra tiriamas. 2026 m. liepos mėn. Lilly pranešė apie papildomus teigiamus 3 fazės rezultatus iš TRIUMPH-2 ir TRIUMPH-3 ir aprašė planuojamą FDA pateikimą 2027 m. pradžioje. TRIUMPH-3 tyrė sunkų nutukimą su nustatyta širdies ir kraujagyslių liga; šios rėmėjų pateiktos išvados turėtų būti atskirtos nuo išsamių recenzuotų rezultatų. Lilly, 2026 m. liepos mėn. atnaujinimas.

Lyginamoji analizė

Kodėl gliukagono komponentas svarbus

Gliukagono receptoriaus agonizmo pridėjimas sukuria iš esmės kitokį metabolinį profilį:

Riebalų pašalinimas iš kepenų

2 fazės potyrio metu MRT-PDFF išmatuotas kepenų riebalų kiekis labai sumažėjo tiems dalyviams, kurių pradinis kepenų riebalų kiekis buvo didelis. Šis rezultatas priklauso potyrio populiacijai ir jos galutiniam taškui ir nėra kryžminis Semaglutide ar Tirzepatido bandymų reitingas. Retatrutide kepenų ir riebalų potyris.

Kūno sudėtis

The Lancet Diabetes & Endocrinology paskelbta 2 fazės papildomų tyrimų analizė parodė:

• Reikšmingai sumažėjo tiek poodinis, tiek visceralinis riebalinis audinys
• Buvo pranešta apie poodinio ir visceralinio riebalinio audinio pokyčius; turimi duomenys neįrodo geresnio liesos masės išsaugojimo, palyginti su kitais agonistais
• Bet koks gliukagono komponento indėlis į kūno sudėtį tebėra tiriama hipotezė

Medžiagų apykaitos greitis

Gliukagono receptorių agonizmas tiriamas kaip galimas būdas padidinti energijos sąnaudas. Čia nenustatytas žmonių metabolizmo greičio padidėjimas ramybės būsenoje, todėl mechanizmas neturėtų būti pateikiamas kaip įrodytas pranašumas.

Saugumas ir toleravimas

TRIUMPH-4 tyrimas suteikė svarbių toleravimo duomenų:

• Virškinimo trakto reiškiniai išlieka dažniausiais nepageidaujamais poveikiais: pykinimas, viduriavimas, vėmimas ir vidurių užkietėjimas — tai atitinka GLP-1 klasę
• Dėl nepageidaujamų reiškinių tyrimą nutraukė 8.6% 9 mg ir 13.6% 12 mg grupių dalyvių (palyginti su 2.4% placebo grupėje); šie rodikliai didesni nei kai kurių konkurentų ir paskatino diskusijas apie dozavimo optimizavimo strategijas
• Dauguma GI reiškinių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo ir daugiausia pasireiškė palaipsniui didinant dozę
• Be žinomo GLP-1/GIP/gliukagono klasės poveikio, naujų saugumo signalų nenustatyta

Reikšmė tyrimams

Retatrutide keičia metabolinių peptidų tyrimų paradigmą dėl kelių priežasčių:

• Pirmasis trigubas agonistas, pasiekęs 3 fazę: patikrinama hipotezė, kad gliukagono receptorių aktyvinimas pridėjus GLP-1/GIP agonizmą keičia medžiagų apykaitos rezultatus.
• Artėja prie chirurginių orientyrų: 28.7% svorio sumažėjimas TRIUMPH-4 tyrime pradeda artėti prie Roux-en-Y skrandžio apylankos rezultatų (30-35% po 2 metų)
• Metabolinis poveikis keliems organams: svorio sumažėjimo, riebalų pašalinimo iš kepenų ir širdies bei kraujagyslių rizikos veiksnių pagerėjimo derinys leidžia manyti, kad Retatrutide visapusiškai veikia metabolines ligas, o ne atskirus simptomus
• Naujos terapinės sritys: TRIUMPH programoje Retatrutide tiriamas esant būklėms (miego apnėjai, CKD ir širdies nepakankamumui), kurioms iki šiol buvo nedaug farmakologinių galimybių

Galimos tyrimų formos

• Liofilizuoti buteliukai (10mg, 20mg): standartinė forma, skirta tirpalui ruošti pagal poodinio vartojimo tyrimų protokolus
• Nosies purškalas (10mg/10ml): intranazalinio tyrimo formatas; nebuvo įrodytas joks jo veiksmingumo ar biologinio prieinamumo pranašumas

Išvada

Retatrutide yra vienas iš labiausiai stebimų metabolinių peptidų klinikinėje raidoje. TRIUMPH-4 pranešė apie 28,7 % svorio netekimą ir iki 75,8 % skausmo sumažėjimą sergant kelio osteoartritu, o Lilly 2026 m. liepos mėn. pranešė apie kitus 3 fazės rezultatus, kuriuos planuojama pateikti FDA 2027 m. pradžioje. Šie rezultatai apibūdina apibrėžtas bandomąsias populiacijas ir tiriamąjį vaistą, o ne patvirtintą produktą ar laukiamą rezultatą kiekvienam asmeniui.