Retatrutide: trigubas agonistas, iš naujo apibrėžiantis metabolinius tyrimus

Kas yra Retatrutide?

Retatrutide (LY3437943) yra pirmasis savo klasėje trigubas inkretino receptorių agonistas, kurį sukūrė Eli Lilly and Company. Kitaip nei jo pirmtakai — vieno receptoriaus agonistas GLP-1 (tik GLP-1) ir dvigubas agonistas GLP-2 (GLP-1 + GIP) — Retatrutide vienu metu aktyvina tris receptorius: GLP-1, GIP ir gliukagono receptorių. Šis trigubas mechanizmas yra pažangiausias iki šiol taikytas inkretinais grindžiamų metabolinių tyrimų metodas.

Trigubas veikimo mechanizmas

GLP-1 receptoriaus aktyvinimas

• Mažina apetitą per pagumburio signalus ir lėtesnį skrandžio ištuštėjimą
• Skatina nuo gliukozės priklausomą insulino išsiskyrimą iš kasos beta ląstelių
• Nuo gliukozės priklausomu būdu slopina gliukagono išsiskyrimą

GIP receptoriaus aktyvinimas

• Gerina riebalinio audinio jautrumą insulinui
• Skatina lipidų apykaitą ir riebalų oksidaciją
• Reguliuoja kaulų apykaitą ir energijos sąnaudas

Gliukagono receptoriaus aktyvinimas — pagrindinis skiriamasis bruožas

Dėl to Retatrutide skiriasi nuo visų kitų inkretinais grindžiamų peptidų:

• Didesnės energijos sąnaudos: gliukagono receptoriaus aktyvinimas tiesiogiai didina bazinę medžiagų apykaitą per energijos apykaitą kepenyse
• Sustiprinta lipolizė: skatina sukauptų riebalų skaidymą tiek poodinėse, tiek visceralinėse riebalų sankaupose
• Riebalų kiekio kepenyse mažinimas: gliukagono signalai skatina riebalų rūgščių oksidaciją kepenyse ir tiesiogiai veikia kepenų steatozę (kepenų suriebėjimą)
• Termogenezė: skatina rudojo riebalinio audinio aktyvinimą ir sukauptą energiją paverčia šiluma

Tyrėjai mano, kad būtent gliukagono komponentas lemia didesnį Retatrutide veiksmingumą, palyginti su dvigubais agonistais — prie GLP-1 sukeliamo apetito slopinimo ir GIP užtikrinamo medžiagų apykaitos optimizavimo jis prideda tiesioginį energijos sąnaudų didinimo kelią.

Proveržį žymintys klinikiniai rezultatai

2 fazės tyrimas (2023)

New England Journal of Medicine paskelbtas 2 fazės tyrimas parodė, kad Retatrutide yra vienas veiksmingiausių kada nors tirtų svorį mažinančių peptidų:

• Didžiausią dozę (12 mg) gavusių dalyvių kūno svoris vidutiniškai sumažėjo 24.2% per 48 savaites
• Beveik 100% 12 mg dozę gavusių dalyvių neteko bent 5% kūno svorio
• Maždaug 26% dalyvių kūno svoris sumažėjo ≥30% — anksčiau šią ribą buvo galima pasiekti tik bariatrine chirurgija
• 2 tipo cukriniu diabetu sergančių dalyvių HbA1c sumažėjo iki 2.02 procentinio punkto

TRIUMPH-4: pirmasis sėkmingas 3 fazės tyrimas (2025 m. gruodis)

2025 m. gruodį Eli Lilly paskelbė TRIUMPH-4 — pirmojo klinikinio 3 fazės Retatrutide tyrimo, atlikto su nutukimu ir kelio osteoartritu sergančiais dalyviais, — rezultatus:

• Per 68 savaites vartojant 12 mg dozę kūno svoris vidutiniškai sumažėjo 28.7% — tai atitinka vidutinį 71.2 lbs (32.3 kg) svorio netekimą
• Vartojant 9 mg dozę svoris sumažėjo 25.4%
• Tiek 9 mg, tiek 12 mg dozės pasiekė visus pirminius ir antrinius vertinamuosius kriterijus
• WOMAC skausmo balai (osteoartrito skausmo rodiklis) sumažėjo iki 75.8% (4.5 punkto), o tai rodo, kad svorio sumažėjimas tiesiogiai ir reikšmingai palengvina sąnarių skausmą
• Reikšmingai pagerėjo fizinė funkcija ir kelio sąnario sustingimo rodikliai
• Reikšmingai sumažėjo širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai, įskaitant kraujospūdį, lipidų profilius ir uždegimo žymenis

Vykdoma 3 fazės programa

Pagal TRIUMPH programą Eli Lilly vykdo dar septynis 3 fazės tyrimus, kurių rezultatų tikimasi 2026 m.:

• TRIUMPH-1: nutukimas be diabeto
• TRIUMPH-2: nutukimas ir 2 tipo diabetas
• TRIUMPH-3: su metaboline disfunkcija susijęs steatohepatitas (MASH/NASH)
• TRIUMPH-5: širdies nepakankamumas su išsaugota išstūmio frakcija (HFpEF) ir nutukimas
• TRIUMPH-6: obstrukcinė miego apnėja
• TRIUMPH-7: su nutukimu susijusi lėtinė inkstų liga

Lyginamoji analizė

Kodėl gliukagono komponentas svarbus

Gliukagono receptoriaus agonizmo pridėjimas sukuria iš esmės kitokį metabolinį profilį:

Riebalų pašalinimas iš kepenų

2 fazės papildomuose tyrimuose Retatrutide leido pasiekti iki 80-90% riebalų kiekio kepenyse sumažėjimą, išmatuotą MRI-PDFF metodu (pagal protonų tankį nustatoma riebalų frakcija). Tai gerokai pranoksta GLP-1 (~40-50%) ar GLP-2 (~50-60%) rezultatus ir leidžia laikyti Retatrutide galbūt veiksmingiausiu kada nors tirtu farmakologiniu MASH (su metaboline disfunkcija susijusio steatohepatito) gydymo metodu.

Kūno sudėtis

The Lancet Diabetes & Endocrinology paskelbta 2 fazės papildomų tyrimų analizė parodė:

• Reikšmingai sumažėjo tiek poodinis, tiek visceralinis riebalinis audinys
• Liesojo kūno masė, palyginti su bendru svorio sumažėjimu, buvo išsaugota geriau nei vartojant vien GLP-1 agonistus
• Termogeninis gliukagono komponento poveikis gali padėti netekti daugiau riebalų nei raumenų masės

Medžiagų apykaitos greitis

Kitaip nei GLP-1 agonistai, kurie daugiausia mažina suvartojamų kalorijų kiekį, tačiau nedidina energijos sąnaudų, Retatrutide gliukagono komponentas tiesiogiai didina ramybės medžiagų apykaitos greitį. Manoma, kad šis dvejopas metodas — mažiau valgyti IR daugiau sudeginti — paaiškina geresnius klinikinių svorio mažinimo tyrimų rezultatus.

Saugumas ir toleravimas

TRIUMPH-4 tyrimas suteikė svarbių toleravimo duomenų:

• Virškinimo trakto reiškiniai išlieka dažniausiais nepageidaujamais poveikiais: pykinimas, viduriavimas, vėmimas ir vidurių užkietėjimas — tai atitinka GLP-1 klasę
• Dėl nepageidaujamų reiškinių tyrimą nutraukė 8.6% 9 mg ir 13.6% 12 mg grupių dalyvių (palyginti su 2.4% placebo grupėje); šie rodikliai didesni nei kai kurių konkurentų ir paskatino diskusijas apie dozavimo optimizavimo strategijas
• Dauguma GI reiškinių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo ir daugiausia pasireiškė palaipsniui didinant dozę
• Be žinomo GLP-1/GIP/gliukagono klasės poveikio, naujų saugumo signalų nenustatyta

Reikšmė tyrimams

Retatrutide keičia metabolinių peptidų tyrimų paradigmą dėl kelių priežasčių:

• Pirmasis trigubas agonistas, pasiekęs 3 fazę: patvirtina hipotezę, kad gliukagono receptoriaus aktyvinimo pridėjimas prie GLP-1/GIP agonizmo lemia geresnius metabolinius rezultatus
• Artėja prie chirurginių orientyrų: 28.7% svorio sumažėjimas TRIUMPH-4 tyrime pradeda artėti prie Roux-en-Y skrandžio apylankos rezultatų (30-35% po 2 metų)
• Metabolinis poveikis keliems organams: svorio sumažėjimo, riebalų pašalinimo iš kepenų ir širdies bei kraujagyslių rizikos veiksnių pagerėjimo derinys leidžia manyti, kad Retatrutide visapusiškai veikia metabolines ligas, o ne atskirus simptomus
• Naujos terapinės sritys: TRIUMPH programoje Retatrutide tiriamas esant būklėms (miego apnėjai, CKD ir širdies nepakankamumui), kurioms iki šiol buvo nedaug farmakologinių galimybių

Galimos tyrimų formos

• Liofilizuoti buteliukai (10mg, 20mg): standartinė forma, skirta tirpalui ruošti pagal poodinio vartojimo tyrimų protokolus
• Nosies purškalas (10mg/10ml): intranazalinis vartojimas tiriamas kaip patogesnė ir geresnį režimo laikymąsi skatinanti galimybė

Išvada

Retatrutide yra pažangiausias klinikinėje plėtroje esantis metabolinis peptidas. TRIUMPH-4 rezultatai — 28.7% svorio sumažėjimas ir 75.8% osteoartrito skausmo sumažėjimas — patvirtina trigubo agonisto hipotezę ir nustato naują metabolinių tyrimų standartą. Vykstant dar septyniems 3 fazės tyrimams, 2026 m. taps lemiamais metais Retatrutide ir inkretinais grindžiamo metabolizmo mokslo ateičiai.