Retatrutide

Aprašymas

Retatrutide yra sintetinis kelių receptorių inkretino agonistų klasės peptidas, sukurtas veikti tris susijusius receptorius: GLP-1R, GIPR ir GCGR. Tai B klasės su G baltymu susiję inkretino signalizacijos sistemos receptoriai; ši hormonų sistema koordinuoja metabolinį ryšį tarp kasos, virškinimo trakto, kepenų ir smegenų.

Europos Sąjungos tyrėjai iš „Crystal Peptides“ gali įsigyti Retatrutide 20 mg. Tai didelio grynumo tyrimų peptidas, kurio tapatybę, grynumą ir analitinį nuoseklumą nepriklausomai tiria akredituotos laboratorijos. Su kiekviena produkto partija pateikiami analizės sertifikatai, suteikiantys tyrėjams visą skaidrumą, atsekamumą ir kokybės dokumentus, kurių tikimasi pažangiems inkretinų bei metaboliniams tyrimams skirtiems junginiams.

Retatrutide struktūra ir sandara

Retatrutide struktūros pagrindas yra GIP peptidinė grandinė su tikslingais pakeitimais, suteikiančiais kryžminį aktyvumą GLP-1 ir gliukagono receptoriuose. Kelios pagrindinės modifikacijos lemia jo aktyvumą receptoriuose ir farmakokinetinį profilį:

• Aib² (2-aminoizobutano rūgštis) 2 padėtyje padidina atsparumą dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) skaidymui ir prisideda prie ilgo peptido biologinio aktyvumo.
• αMeLeu¹³ (α-metilleucinas) 13 padėtyje sustiprina aktyvumą tiek GIP, tiek gliukagono receptoriuose ir padeda išlaikyti subalansuotą kelių receptorių agonizmą.
• Aib²⁰ (2-aminoizobutano rūgštis) 20 padėtyje prisideda prie peptido farmakokinetinių savybių ir palaiko jo aktyvumą GIP receptoriuje.
• C-galo amidinimas sumažina jautrumą karboksipeptidazių skaidymui ir pagerina bendrą peptido stabilumą.

Molekulė turi C20 riebalų dirūgštį, per gama glutamato ir AEEA jungtį prijungtą prie lizino šoninės grandinės. Tai suteikia grįžtamąjį jungimąsi prie albumino, dėl kurio cirkuliacijos pusinės eliminacijos laikas siekia maždaug šešias dienas ir kuriuo grindžiamas visoje klinikinėje programoje taikytas vartojimas kartą per savaitę.

Trečiasis receptorius skiria Retatrutide nuo GLP-2 (Tirz). Dvigubi agonistai veikia GIP ir GLP-1. Pridėjus aktyvumą gliukagono receptoriuje įtraukiamas su energijos sąnaudomis ir riebalų oksidacija kepenyse susijęs kelias, todėl tyrėjai gauna priemonę kelių metabolinio reguliavimo kelių, o ne vien apetito ir glikemijos signalizacijos tyrimams.

Cheminės savybės ir registro duomenys

Klinikiniai duomenys ir tyrimų pagrindas

Retatrutide yra vienas naujausių tiriamųjų peptidų inkretinų srityje ir dėl išskirtinio trigubo receptorių veikimo mechanizmo sulaukė didelio mokslinio susidomėjimo. Nuo pat jo sukūrimo paskelbtuose ikiklinikiniuose ir klinikiniuose tyrimuose nagrinėta jo farmakologija, receptorių biologija, farmakokinetika ir fiziologinis poveikis, todėl Retatrutide tampa vis svarbesne metabolinės bei endokrininės signalizacijos tyrimų priemone.

Retatrutide norintys įsigyti tyrėjai turėtų atkreipti dėmesį, kad toliau pateikiama tyrimų santrauka skirta tik dabartinei mokslinei literatūrai apibūdinti ir jos negalima laikyti „Crystal Peptides“ tiekiamos tyrimų medžiagos klinikinio veiksmingumo ar registruoto gydomojo naudojimo įrodymu.

2 fazės koncepcijos pagrindimo tyrimas (Jastreboff et al., 2023)

Vienas svarbiausių Retatrutide tyrimų straipsnių buvo 2 fazės atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, paskelbtas New England Journal of Medicine 2023 m. Tyrime pirmą kartą išsamiai kliniškai apibūdintas kelių dozių Retatrutide per 48 savaičių gydymo laikotarpį ir pateikta vertingų duomenų apie jo farmakokinetiką, saugumo profilį bei biologinį aktyvumą. Didžiausios vertintos dozės grupėje tyrėjai nurodė vidutinį 24.2 % kūno svorio sumažėjimą, pagrindžiantį tolesnius trigubo receptorių agonizmo tyrimus didesnėse klinikinėse programose.

3 fazės TRIUMPH programa

Remiantis šiais rezultatais Retatrutide perėjo į tarptautinę 3 fazės TRIUMPH programą. Vienas pirmųjų rezultatų paskelbusių tyrimų buvo TRIUMPH-4 – 68 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo nutukimu ir kelio osteoartritu sergantys asmenys. Tyrėjai nurodė beveik 28 % siekiantį vidutinį kūno svorio sumažėjimą ir kelių iš anksto nustatytų tyrimo baigčių pagerėjimą, o tai dar labiau praplėtė mokslines žinias apie Retatrutide biologinį aktyvumą. Vėliau paskelbti pagrindiniai lemiamo TRIUMPH-1 tyrimo, kuriame dalyvavo 2,339 asmenys, rezultatai parodė nuo dozės priklausomą biologinį atsaką per 80 savaičių, o ilgalaikis stebėjimas pratęstas iki 104 savaičių. Šie tyrimai ir toliau formuoja besivystančią mokslinę literatūrą apie trigubus inkretino receptorių agonistus.

Retatrutide, GLP-2 (Tirz) ir kitų inkretino agonistų palyginimas

Plečiantis klinikiniams ir mechanistiniams tyrimams Retatrutide dažnai lyginamas su kitais inkretinų pagrindu sukurtais junginiais, ypač GLP-2 (Tirz) ir GLP-1 (Sema). Kitaip nei GLP-2 (Tirz), kuris aktyvina GLP-1 ir GIP receptorius, Retatrutide papildomai aktyvina gliukagono receptorių, todėl tai pirmasis trigubas receptorių agonistas, pasiekęs pažangių 3 fazės klinikinių tyrimų etapą. Tyrėjai Retatrutide taip pat lygina su GLP-1 (Sema) – selektyviu GLP-1 receptoriaus agonistu – siekdami geriau suprasti, kuo kelių receptorių aktyvinimas skiriasi nuo selektyvios GLP-1 receptoriaus signalizacijos. Šie palyginimai ir toliau papildo inkretinų biologijos bei kelių endokrininių kelių aktyvinimo vienu metu fiziologinių pasekmių tyrimus.

Dabartinės mokslo žinios

Turimi įrodymai leidžia Retatrutide laikyti vienu išsamiausiai ištirtų šiuo metu kuriamų tiriamųjų trigubų receptorių agonistų. 2 fazės programa, tebevykstantys TRIUMPH tyrimai ir auganti mechanistinių darbų bazė kartu reikšmingai praplėtė mokslines žinias apie vienalaikį GLP-1, GIP ir gliukagono receptorių aktyvinimą.

Taikymas tyrimuose

Retatrutide naudojamas kaip molekulinė priemonė inkretinų signalizacijai ir į maisto medžiagas reaguojančių hormonų valdomiems metaboliniams keliams nagrinėti. Kadangi jis vienu metu aktyvina tris receptorių sistemas, tyrėjai gali vertinti, kaip suderinta GLP-1, GIP ir gliukagono kelių signalizacija veikia viduląstelinius tinklus bei metabolinį ryšį tarp audinių.

Energijos sąnaudos ir termogenezė

Gliukagono receptoriaus grandis yra išskirtinis tyrimų taikinys. Gliukagono receptoriaus aktyvinimas siejamas su didesnėmis energijos sąnaudomis ir substratų mobilizacija. Eksperimentiniuose darbuose nagrinėjama, kaip prie dvigubo inkretino agonizmo pridėjus šį trečiąjį kelią ląstelių ir ikiklinikiniuose modeliuose kinta bazinis metabolizmo greitis, lipolizė ir termogeninė signalizacija.

Kepenų riebalai ir metabolizmas

Gliukagono receptoriaus aktyvinimas skatina riebalų oksidaciją kepenyse. Tyrimuose nagrinėjama genų raiška, metabolinių fermentų aktyvumas ir lipidų apdorojimo keliai kepenų ląstelių sistemose bei gyvūnų modeliuose, todėl Retatrutide dažnai naudojamas su metaboline disfunkcija susijusios steatozinės kepenų ligos ir steatohepatito tyrimų modeliuose.

Gliukozės signalizacija ir endokrininiai keliai

Izoliuotose salelėse ir endokrininių ląstelių modeliuose tyrėjai Retatrutide naudoja antrinių signalų perdaviklių signalizacijai, kinazių aktyvinimui bei transkripciniam atsakui insuliną gaminančiose beta ląstelėse vertinti. Trijų receptorių aktyvinimas suteikia modelį, skirtą vienalaikės stimuliacijos poveikiui į gliukozę reaguojančiai endokrininei signalizacijai nagrinėti.

Lipidų metabolizmas ir riebalinio audinio biologija

Adipocitų kultūros ir gyvūnų modeliai naudojami nagrinėjant, kaip trigubas receptorių aktyvinimas veikia riebalų rūgščių apdorojimo fermentų aktyvumą ir lipidus tvarkančių genų transkripcinį reguliavimą.

Lyginamoji receptorių farmakologija

Išmatuotas Retatrutide poveikio stiprumas trijuose taikiniuose labai skiriasi: GIPR – 0.0643 nM, GLP-1R – 0.775 nM, o GCGR – 5.79 nM. Dėl maždaug dvylika kartų didesnio selektyvumo GIPR nei GLP-1R ir gerokai silpnesnio poveikio gliukagono receptoriui jis yra naudingas signalizacijos šališkumo bei receptorių tarpusavio sąveikos tyrimų objektas. Lyginamieji tyrimai su GLP-2 (Tirz) ir GLP-1 (Sema) išskiria kiekvieno papildomo receptoriaus indėlį.

Kaip veikia Retatrutide (veikimo mechanizmas)

Retatrutide veikia kaip trigubas GLP-1, GIP ir gliukagono receptorių agonistas. Visi jie yra B klasės su G baltymu susiję receptoriai, dalyvaujantys metabolinėje signalizacijoje ir į maisto medžiagas reaguojančių hormonų reguliavime.

Sąveika su taikiniu

Peptidinė grandinė sukurta natyvaus GIP pagrindu, įvedus receptorių afinitetą ir stabilumą keičiančių pakeitimų. Dėl jų Retatrutide stipriai veikia GIPR ir kartu išlaiko agonistinį aktyvumą GLP-1R bei GCGR. Prisijungęs peptidas sukelia konformacinius pokyčius, kurie aktyvina B klasės GPCR būdingus viduląstelinės G baltymo signalizacijos kelius. C20 riebalų dirūgšties konjugatas leidžia grįžtamai jungtis prie albumino ir taip pailgina išlikimą eksperimentinėse sistemose.

Tolesni signalizacijos keliai

Receptoriaus aktyvinimas stimuliuoja Gs baltymo signalizacijos kelią: aktyvinama adenilatciklazė ir padidėja viduląstelinio ciklinio AMP kiekis. Padidėjęs cAMP aktyvina baltymų kinazę A ir susijusias signalizacijos molekules, skatindamas fosforilinimą bei transkripcinį atsaką reaguojančiose ląstelėse. Visi trys receptoriai susijungia su persidengiančiomis antrinių signalų perdaviklių sistemomis, tačiau audiniuose pasiskirstę skirtingai, todėl Retatrutide leidžia nagrinėti, kaip vieno tipo ląstelėje integruojama iš skirtingų receptorių susiliejanti signalizacija.

Poveikis ląstelėms eksperimentiniuose modeliuose

Nurodoma, kad ląstelių kultūrose ir gyvūnų modeliuose Retatrutide moduliuoja viduląstelinio ciklinio AMP kiekį, keičia su metabolinės signalizacijos keliais susijusių genų raišką ir reaguojančių audinių metabolinį aktyvumą. Gliukagono receptoriaus komponentas prisideda prie poveikio gliukozės išskyrimui kepenyse ir lipidų oksidacijai, kuris nepastebimas naudojant dvigubus agonistus.

Retatrutide ir susijusių tyrimų junginių palyginimas

Retatrutide yra laipsniškai didėjančio receptorių skaičiaus veikiamų inkretino junginių sekos viršuje.

Svorio sumažėjimo skaičiai gauti iš atskirų klinikinių tyrimų, o ne tiesioginių palyginimų. Registracijos statusas taikomas licencijuotiems vaistams. Visus junginius „Crystal Peptides“ tiekia tik kaip tyrimų reagentus.

GLP-1 (Sema) suteikia vieno receptoriaus atskaitos tašką. GLP-2 (Tirz) leidžia išskirti GIP pridėjimo poveikį. Retatrutide papildomai įtraukia gliukagoną; būtent iš šio kelio kyla nurodytas energijos sąnaudų ir kepenų riebalų šalinimo padidėjimas.

Kokybė ir tyrimai

Kiekviena partija tiriama HPLC metodu ir nepriklausomai patikrinama atliekant „Janoshik“ analitinius tyrimus; su ja pateikiamas konkrečios partijos analizės sertifikatas. Šioje rinkoje plačiai paplitę suklastoti ir bendri COA. Patikimas patikrinimo būdas yra tik konkrečios partijos trečiosios šalies patvirtinimas įvardytoje laboratorijoje.

Reglamentavimo ir teisinė informacija

Visi „Crystal Peptides“ tiekiami produktai skirti tik moksliniams tyrimams ir plėtrai. Šios medžiagos tiekiamos laboratoriniams tyrimams ir nėra skirtos naudoti žmonėms ar gyvūnams.

Šis produktas nėra vaistas, maistas, maisto papildas, medicinos priemonė ar kosmetikos gaminys. Europos vaistų agentūra, JAV Maisto ir vaistų administracija ar kita nacionalinė reguliavimo institucija nėra registravusi Retatrutide kaip vaistinio preparato. Visi teiginiai apie junginį paimti iš paskelbtų mokslinių tyrimų ir nebuvo įvertinti jokios reguliavimo institucijos. Šios medžiagos neskirtos jokiai ligai diagnozuoti, gydyti, išgydyti ar jos profilaktikai.

Medžiagas gali tvarkyti tik kvalifikuoti specialistai, išmokyti atlikti laboratorinių tyrimų procedūras. Šį produktą draudžiama naudoti žmonėms ar gyvūnams; tai gali pažeisti galiojančius įstatymus ir kitus teisės aktus. Pirkėjai atsako už tai, kad naudojimas, laikymas, tvarkymas ir šalinimas atitiktų galiojančius nacionalinius bei vietos reikalavimus. Tyrimų cheminių medžiagų įsigijimo ir importo taisyklės įvairiose šalyse skiriasi.

LABORATORINIS REAGENTAS, SKIRTAS TIK TYRIMAMS. Ne vaistas ar maistas. Neskirtas žmonėms vartoti.

Šaltiniai ir literatūra

• Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023. PMID: 37366315
• Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023.
• TRIUMPH clinical programme: rationale and design. PMID: 41090431
• Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. Retatrutide: A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy. Biomolecules. 2025. doi:10.3390/biom15060796
• Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. npj Metabolic Health and Disease. 2025;3(1).
• Ma J, et al. Comparison of the effects of Liraglutide, GLP-2 (Tirz), and Retatrutide on diabetic kidney disease in db/db mice. Endocrine. 2024. doi:10.1007/s12020-024-03998-8
• PubChem Compound Summary for CID 171390338, Retatrutide. National Center for Biotechnology Information.

Dažniausiai užduodami klausimai

Kas yra Retatrutide?

Retatrutide (LY3437943), dar vadinamas GLP-3 arba Triple-G, yra pirmasis savo klasės sintetinis peptidas, vienu metu aktyvinantis GLP-1, GIP ir gliukagono receptorius. Dėl išskirtinio trigubo receptorių veikimo mechanizmo Retatrutide tapo vienu išsamiausiai metaboliniuose tyrimuose nagrinėjamų tiriamųjų inkretino peptidų. „Crystal Peptides“ tiekia Retatrutide tik laboratoriniams tyrimams bei plėtrai, o ne naudoti žmonėms ar veterinarijoje.

Kodėl Retatrutide vadinamas GLP-3 arba Triple-G?

Pavadinimai GLP-3 ir Triple-G yra tyrimų rinkos terminai, atspindintys Retatrutide aktyvumą trijuose hormonų receptoriuose, o ne dviejuose, kuriuos veikia GLP-2 (Tirz). Jie reiškia tą patį bendrovės „Eli Lilly“ sukurtą tiriamąjį junginį LY3437943. „PubChem“ taip pat pripažįsta Triple-G kaip Retatrutide sinonimą.

Kur Retatrutide galima įsigyti internetu?

Europos tyrėjai Retatrutide gali įsigyti internetu iš „Crystal Peptides“ 10 mg, 20 mg ir 30 mg liofilizuotuose flakonuose. Kiekvienai partijai atliekami nepriklausomi trečiųjų šalių analitiniai tyrimai ir pateikiamas konkrečios partijos analizės sertifikatas (COA), užtikrinantis laboratoriniuose tyrimuose tikėtiną skaidrumą, atsekamumą ir kokybės dokumentus.

Kokio dydžio Retatrutide flakonai siūlomi?

Skirtingiems tyrimų poreikiams „Crystal Peptides“ tiekia Retatrutide 10 mg, 20 mg ir 30 mg liofilizuotuose flakonuose. Platesnėje tyrimų rinkoje siūlomas įvairus Retatrutide stiprumas, tačiau koncentracija ir produkto kokybė gali skirtis tarp tiekėjų. Tyrėjai visada turėtų patikrinti tiekiamą kiekį pagal pridedamą konkrečios partijos analizės sertifikatą.

Kuo Retatrutide skiriasi nuo GLP-2 (Tirz)?

Nors abu peptidai priklauso inkretinų klasei, jų selektyvumas receptoriams skiriasi. GLP-2 (Tirz) yra dvigubas agonistas, aktyvinantis GLP-1 ir GIP receptorius, o Retatrutide – trigubas agonistas, papildomai aktyvinantis gliukagono receptorių (GCGR). Dėl šio papildomo aktyvumo receptoriuje Retatrutide tapo svarbia tyrimų priemone vienalaikio GLP-1, GIP ir gliukagono receptorių aktyvinimo biologiniam poveikiui nagrinėti bei trigubam agonizmui lyginti su dviguba inkretinų signalizacija.

Kaip Retatrutide skiriasi nuo GLP-1 (Sema)?

GLP-1 (Sema) yra selektyvus GLP-1 receptoriaus agonistas, o Retatrutide vienu metu aktyvina GLP-1, GIP ir gliukagono receptorius. Tyrėjai dažnai lygina šiuos peptidus, kad išnagrinėtų selektyvaus GLP-1 receptoriaus aktyvinimo ir kelių receptorių inkretinų signalizacijos skirtumus. GLP-1 (Sema) tebėra svarbus lyginamasis junginys GLP-1 receptoriaus biologijai tirti, o Retatrutide išplėtė trigubo receptorių agonizmo ir integruotos endokrininės signalizacijos tyrimus.

Ką apie Retatrutide parodė paskelbti klinikiniai tyrimai?

Paskelbti 2 ir 3 fazės klinikiniai tyrimai leido Retatrutide priskirti prie išsamiausiai ištirtų tiriamųjų trigubų receptorių agonistų. 2 fazės tyrimas, paskelbtas New England Journal of Medicine, parodė iki 24.2 % siekiantį vidutinį kūno svorio sumažėjimą po 48 savaičių, o pagrindiniai 3 fazės TRIUMPH-1 programos rezultatai parodė iki 25.0 % siekiantį vidutinį sumažėjimą po 80 savaičių; ilgalaikio tęstinio tyrimo duomenimis sunkų nutukimą turinčių dalyvių grupėje jis siekė 30.3 %. Šie rezultatai pateikiami tik paskelbtai mokslinei literatūrai apibendrinti ir jų negalima laikyti registruoto gydomojo naudojimo įrodymu ar individualių rezultatų prognoze.

Ar Retatrutide yra teisėtas ir ar reikia recepto?

Retatrutide tebėra tiriamasis junginys ir svarbiausiose jurisdikcijose nėra registruotas kaip vaistinis preparatas. „Crystal Peptides“ tiekia Retatrutide tik kaip laboratorinių tyrimų ir plėtros reagentą, o ne kaip vaistą. Kadangi jis netiekiamas kaip vaistinis preparatas, recepto reikalavimai netaikomi taip pat kaip licencijuotiems farmacijos produktams. Tyrėjai atsako už tai, kad tyrimų junginių įsigijimas, importas, turėjimas ir naudojimas atitiktų jų šalyje galiojančius įstatymus ir kitus teisės aktus.

Ar Retatrutide draudžiamas sporte?

Taip. Retatrutide patenka į Pasaulinės antidopingo agentūros (WADA) draudžiamų medžiagų kategorijas. Sportininkams, kuriems taikomos antidopingo taisyklės, šio tiriamojo metabolizmo moduliatoriaus vartoti negalima.

Kaip paruošti Retatrutide tirpalą ir jį laikyti?

Retatrutide tiekiamas liofilizuoto peptido pavidalu; jo tirpalas paprastai ruošiamas steriliu arba bakteriostatiniu vandeniu, lėtai leidžiamu vidine flakono sienele. Tirpalui reikia leisti natūraliai ištirpti, jo smarkiai neplakant ir nemaišant sūkuriniu maišytuvu. Liofilizuotus flakonus reikia laikyti -20 °C ar žemesnėje temperatūroje, apsaugotus nuo šviesos ir drėgmės. Paruoštus tirpalus paprastai reikia laikyti šaldytuve 2–8 °C ir kuo labiau vengti kartotinių užšaldymo bei atšildymo ciklų, kad būtų lengviau išsaugoti peptido stabilumą.

Ar „Crystal Peptides“ Retatrutide yra ištirtas trečiosios šalies?

Kiekvienai „Crystal Peptides“ tiekiamo Retatrutide partijai atliekami nepriklausomi trečiųjų šalių analitiniai tyrimai ir pateikiamas konkrečios partijos analizės sertifikatas. Tyrimai apima tokius analitinius metodus kaip HPLC grynumui ir kokybei patikrinti, todėl tyrėjai gali savarankiškai peržiūrėti tiekiamos konkrečios partijos tapatybę, grynumą ir analitinį nuoseklumą.

Ar siunčiate Retatrutide visoje Europoje?

Taip. „Crystal Peptides“ siunčia Retatrutide visoje Europoje diskretiškose pakuotėse ir sekamomis siuntomis. Informaciją apie siuntimo kryptis, numatomą pristatymo laiką ir galimus pristatymo būdus rasite siuntimo informacijos puslapyje.